コロナウイルス、インフルエンザウイルス、その他の呼吸器ウイルスの次世代ワクチンの再考 David M. Morens
Jeffery K. Taubenberger
Anthony S. Fauci
 要約 インフルエンザA、SARS-CoV-2、風土病コロナウイルス、RSV、その他多くの「風邪」ウイルスなど、全身的に感染することなく人間の呼吸器粘膜に複製するウイルスは、重大な死亡率と罹患率を引き起こし、重要な公衆衛生上の懸念です。これらのウイルスは一般的にそれ自体で完全で耐久性のある保護免疫を引き出すわけではないため、これまで認可されたワクチンや実験的なワクチンによって効果的に制御されていません。このレビューでは、効果的な粘膜呼吸器ワクチンの開発を妨げている課題を検討し、これらのウイルスはすべて表面上皮で非常に急速に複製し、適応免疫応答が完全にマーシャリングされる前の狭い時間内に他の宿主に迅速に感染することを強調しています。ワクチン抗原構成、用量と接種、ワクチン接種のルートとタイミング、ワクチン増強、補助療法、公衆衛生予防接種政策のオプションなど、いくつかの変数を考慮して、これらのウイルスに対する次世代ワクチンを開発するための可能なアプローチについて議論します。 はじめに 風土病および新興の呼吸器ウイルスに対する効果的なワクチンとワクチン予防戦略は、これらの病原体が毎年世界中で500万人もの人々を死亡させるため、非常に重要です。例えば、過去10年間で、インフルエンザは毎年米国で12,000〜52,000人が死亡し1、何年もの生産的な生命の喪失(YPLL)の主要な原因の1つにランクされています。呼吸器合胞体ウイルス(RSV)やパラインフルエンザウイルスなどの風土病性呼吸器ウイルスは、多くの命を奪い、COVID-19の原因であるSARS-CoV-2などの以前に認識されていなかった呼吸器ウイルスが予期せず出現した。SARS-CoV-2はこれまでのところ、米国で100万人以上が死亡した。このようなパンデミック呼吸器ウイルスの出現の頻度の増加は、新しいパンデミック時代の重要な特徴である可能性があり2、呼吸器ウイルスワクチン学の状態を新たに検討することを余儀なくされています（図1）。2,3 COVID-19の出現まで、インフルエンザは何十年もの間、ワクチンで予防可能な最も致命的なウイルス性呼吸器疾患であり、利用可能なワクチンが最適ではないワクチンしかありませんでした。驚くべきことに、米国の国家予防接種プログラムで最初に投与された1957年以来、インフルエンザワクチンはほとんど変わっていません。長年にわたり、インフルエンザワクチンは、非漂流株に対しても、季節性インフルエンザウイルス株に対する耐久性のある保護免疫を引き出すことができませんでした。4,5,6,7 現在のインフルエンザワクチンは、重度の疾患、入院、死亡のリスクをある程度軽減しますが、臨床的に明らかな感染に対するその有効性は明らかに最適で、過去15のインフルエンザシーズンで14%から60%の範囲です。1 さらに、ワクチン誘発免疫の持続時間は数ヶ月でしか測定されます。現在のワクチンは、循環するウイルス株と正確に一致しないことが多い更新された製剤で毎年再接種する必要があります。8 毎年のインフルエンザ予防接種は、ほとんどの一般市民、特に高齢者、慢性疾患を持つ人、妊婦を含む高リスクグループの人々に強くお勧めしますが、一般市民によるワクチンの受け入れは理想的ではありません。9 2022年現在、インフルエンザワクチンで60年以上の経験を経て、感染のワクチン予防の改善はほとんど注目されていない。数十年前に指摘したように、そして今日でも当てはまるように、私たちの最も承認されたインフルエンザワクチンの有効性の率は、他のほとんどのワクチンで予防可能な病気のライセンスには不十分です。7 より良い、いわゆる「ユニバーサル」インフルエンザワクチンを開発するための数十年にわたる努力でさえ、より広く保護免疫を生み出し、できれば長期間持続するワクチン8,10 - は、まだ次世代の広範な保護ワクチンをもたらしていませんが、COVID-19パンデミックの間、SARS-CoV-2ワクチンの急速な開発と展開は無数の命を救い、初期の部分的なパンデミック制御を達成するのに役立ちました。12 しかし、変異型SARS-CoV-2株が出現するにつれて、インフルエンザワクチンを彷彿とさせるこれらのワクチンの欠陥が明らかになりました。これら2つの非常に異なるウイルスのワクチンには共通の特徴があります。彼らは、集団免疫を逃れる進化するウイルス変異体に対する不完全で短命の保護を引き出します。12,13,14,15 ワクチンの開発と免許は、何年もの前臨床的安全性と有効性データを必要とする長くて複雑なプロセスであることを考えると、インフルエンザとSARS-CoV-2ワクチンの限界は、他のほとんどの呼吸器ウイルスの候補ワクチンは、乳児と高齢者の主要なキラーであるRSVに対する候補ワクチンを含む、ライセンスの検討のために十分に保護が不十分であったことを思い出させます。16,17,18,19,20,21パラインフルエンザウイルス、風土病性コロナウイルス、22および重大な罹患率を引き起こす他の多くの「風邪」ウイルスと経済的損失。 50年以上前、はしか、おたふくかぜ、風疹を含む最も重要な呼吸器ウイルスのいくつかに対する成功したワクチンの開発は、他のすべての呼吸器ウイルスのワクチンがすぐに開発されるという希望につながりました。しかし、これら3つのワクチン制御呼吸器ウイルス、および天然痘および水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)による自然感染は、ほとんどの呼吸器ウイルスによって引き起こされる感染症を代表するものではありません。それらは、ワクチンの制御の成功に関連する少なくとも3つの非常に重要な方法で異なります（表1）。 (1)最初に粘液状に複製した後、これらの全身性呼吸器ウイルスはすべて、体全体に膨大な数の感染性ウイルスを播種する重大なウイルス血症を引き起こし、複数の免疫コンパートメントや免疫有能な細胞タイプと接触させます。
（2）彼らは、適応免疫の完全な力の誘導のための時間を可能にする、最初の粘膜の複製とその後の感染性ビリオンの全身的な広がりを反映した比較的長い潜伏期間を有する、そして　　　 (3) それらは長期的または生涯にわたる保護免疫を引き出す(表1)。 対照的に、インフルエンザウイルス、SARS-CoV-2、RSVなどの非全身性呼吸器ウイルスは、潜伏期間が有意に短く（表1）とウイルス複製の急速なコースを持つ傾向があります。彼らは主に局所粘膜組織で複製し、ウイルス血症を引き起こすことなく、全身免疫システムや適応免疫応答の完全な力に有意に遭遇せず、通常、ウイルス複製のピークと他者への伝播のかなり後に、成熟までに少なくとも5〜7日かかります。SARS-CoV-2「RNAemia」（ほとんどの粘膜呼吸器ウイルス感染で見られるように、感染性ウイルスが血液から培養できるウイルス血症とは異なる血流中のウイルスRNAの循環）が報告されており、ウイルスRNAのRT-PCRレベルは重篤な疾患に関連しており、23,24インフルエンザRNA血症の研究に似ています。25,26 その結果、明らかにSARS-CoV-2、13,14 考慮すべきもう1つの重要な要因は、RNAウイルスは同様の固有のRNA依存性RNAポリメラーゼエラー率を共有しているが、28の異なるウイルス(およびゲノム内の異なるオープンリーディングフレーム)は突然変異に対する耐性が異なることです。変異の制約は、例えば麻疹ウイルスの場合のように、頻繁に重複するオープンリーディングフレーム28または非同義語変異の取得に関する機能的制約に関連している可能性があります。29対照的に、外部インフルエンザAウイルスヘマグルチニンとノイラミニダーゼタンパク質は比較的プラスチックであり、積極的に選択された非同義語変異は、免疫学的に重要な抗原ドリフトをもたらし、30,31SARS-CoV-2スパイクタンパク質は、同様の可塑性を示しており、抗原性が変化した複数の変異体が現れ、現在の予防接種戦略による制御が複雑になった33。34 インフルエンザAウイルス35やSARS-CoV-2のような抗原的に変化する粘膜ウイルスの急速な進化は次世代ワクチンの設計を複雑にしますが、RSVなどの他の粘膜のみの呼吸器ウイルスは、抗原可塑性がはるかに少ない36,37,38を示しています。しかし、それはまだ長期的な保護免疫の開発なしに生涯にわたって繰り返し感染を引き起こします。39,40したがって、インフルエンザやSARS-CoV-2のようなウイルスの遺伝的および抗原性変動はワクチンの設計をより困難にしますが、これらの要因自体は、より表現型的に安定したRSVのような他の呼吸器粘膜ウイルスに対する長期的な保護免疫の誘発性の欠如を完全に説明することはできません。 これらすべての要因を考慮すると、主に粘膜性呼吸器ウイルスのどれもワクチンによって効果的に制御されていないことは驚くべきことではありません。この観察は、根本的に重要な問題を提起します。天然の粘膜呼吸器ウイルス感染が再感染に対する完全かつ長期的な保護免疫を引き出さない場合、ワクチン、特に全身的に投与された非複製ワクチンをどのように期待できますか?これは将来のワクチン開発にとって大きな課題であり、「次世代」ワクチンの開発に取り組む中で、それを克服することが不可欠です。 主要な課題（表2に要約）は、呼吸器ウイルスの新規および改良されたワクチンを追求する際にそれらに立ち向かう方法とともに、以下で説明します。